Ya desde lo más antiguo, Salamanca ha jugado importante en la historia de España. De los tiempos preromanos, se encuentran en Salamanca restos en el Teso de San Vicente, en el verraco del Puente Romano, en las Murallas cerca de los tesos y también en el recorrido de la llamada Ruta de la Plata, que unía Mérida con Astorga. Luego, Salamanca perteneció a la provincia romana de Lusitania, y fue sitiada posteriormente por Aníbal.

En los tiempos de las invasiones árabes, Salamanca fue recuperada y perdida varias veces por los cristianos, hasta la llegada de Alfonso VI, que en 1906 encargó la colonización de esta parte del reino a su yerno, el conde Raimundo de Borgoña, casado con su primogénita Doña Urraca. En 1218, Alfonso IX fundó el Estudio General, antesala de lo que sería la importante Universidad de Salamanca. Su desarrollo se debió en gran parte a los favores de Fernando el Santo y Alfonso X el Sabio.

En el siglo XV, Salamanca, como el resto de España, sufrió las luchas entre los partidarios de Don Álvaro de Luna y de los infantes de Aragón. Uno de los episodios más célebres y trágicos que estas luchas dejaron en Salamanca, fue la venganza de Doña María Rodríguez de Monroy, después llamada Doña María la Brava, que mandó matar en Viseu a los hermanos Manzano, que a su vez habían matado a los hijos de aquélla, los hermanos Enríquez, por un incidente en el juego de pelota. Después, María la Brava, dejó sus cabezas decapitadas sobre la fosa de sus hijos. La ciudad se dividió en 2 bandos, los de las parroquias de Santo Tomé y San Benito, que protagonizaron luchas encarnizadas a pesar de la intermediación de San Juan de Sahagún. Los Reyes Católicos visitaron varias veces Salamanca, una de ellas en 1497 por la muerte de su hijo, el príncipe Don Juan. Incluso Fernando llegó a residir en la ciudad en los años 1505 y 1506. También la visitarían posteriormente Carlos I en 1534, Felipe II en 1543, desposándose con su primera mujer, María de Portugal, y Felipe III y su primera mujer Margarita de Austria en 1600.

Salamanca intervino en la Guerra de Secesión a favor de Felipe V. Cuando éste la recuperó de las manos del archiduque, pasó unos días en la ciudad en 1710, acordando entonces la construcción de la Plaza Mayor. Pero la época de mayor sufrimiento para Salamanca fue sin duda en el s. XIX, durante la Guerra de la Independencia. De 1808 a 1811, fue el centro de las luchas entre los ejércitos que se disputaban la hegemonía de Europa. Por fin, en 1811, en la batalla de Arapiles, a las mismas puertas de la ciudad, Wellington derrotó a los napoleónicos, alejándolos del país. Pero las consecuencias ya se habían producido y eran irreversibles, como el expolio (se dice que las estatuillas de las hornacillas huecas de la Catedral se las llevó el mismo Napoleón) y la destrucción de numerosas obras de arte.

El papel de Salamanca en el siglo XX se centra principalmente en la vida cultural y literaria alrededor de la Universidad de Salamanca. Sin duda, la presencia de hombres tan importantes como Miguel de Unamuno o Gonzalo Torrente Ballester han contribuido a dar un nuevo impulso a esta institución, y con ella, a la ciudad de Salamanca. Desde el aspecto de vista político, tan sólo cabe destacar el no muy admirable hecho de albergar los cuarteles del general Franco entre octubre de 1936 y noviembre de 1937. Ahora, en los albores del siglo XXI, llega a Salamanca la Capitalidad Europea de la Cultura, que sin duda proporcionará nuevas vías de desarrollo y expansión.